Vue d’ensemble
| Molécule | Nature | Point d’action principal | Statut |
|---|---|---|---|
| MOTS-c | Peptide de 16 acides aminés codé par l’ADN mitochondrial | Cycle des folates, accumulation d’AICAR, AMPK ; passage dans le noyau en cas de stress [1][2] | Recherche ; essai de phase 2a en cours [3] |
| SS-31 (élamipretide) | Tétrapeptide de synthèse | Se lie à la cardiolipine de la membrane mitochondriale interne [4] | Approbation accélérée aux États-Unis en septembre 2025 dans le syndrome de Barth [5] |
| Humanine | Peptide également rattaché à l’ADN mitochondrial [6] | Protection de cellules neuronales contre des agressions liées à la maladie d’Alzheimer [7] | Recherche |
| AICAR | Intermédiaire de la synthèse des purines | Activation de l’AMPK | Interdit par l’Agence mondiale antidopage, comme le MOTS-c [8] |
| Metformine | Médicament antidiabétique | Activation de l’AMPK ; action sur le métabolisme des folates décrite chez le ver C. elegans [9] | Médicament autorisé |
| NAD+ | Coenzyme présent dans toutes les cellules | Réactions d’oxydoréduction, sirtuines | Précurseurs étudiés dans le vieillissement [10] |
MOTS-c et SS-31 : deux peptides « mitochondriaux » qui n’ont rien en commun
Le rapprochement est fréquent, mais trompeur. Le SS-31, ou élamipretide, est un petit peptide de synthèse, d’une masse d’environ 640 g/mol [11], conçu pour se fixer à la cardiolipine, un phospholipide propre à la membrane interne de la mitochondrie qui organise la chaîne respiratoire [4]. Il agit donc sur la structure de la mitochondrie elle-même.
Le MOTS-c, trois fois plus gros, est produit naturellement à partir de l’ADN mitochondrial et agit surtout hors de la mitochondrie : dans le cytoplasme sur la voie folates-AICAR-AMPK, puis dans le noyau [1][2]. Leur statut diffère aussi : l’élamipretide est devenu en septembre 2025 le premier traitement spécifique du syndrome de Barth autorisé aux États-Unis, en approbation accélérée, et il est en phase III dans d’autres indications [5]. Le MOTS-c n’en est qu’aux premiers essais [12][3].
MOTS-c et humanine : la même famille
La humanine a été identifiée en 2001 par un criblage de gènes capables de protéger des neurones contre des gènes de formes familiales de la maladie d’Alzheimer et contre le peptide amyloïde β [7]. Avec le MOTS-c, elle forme la petite famille des peptides dérivés de la mitochondrie, rattachés à l’ADN mitochondrial [6]. Leurs effets décrits diffèrent toutefois : protection cellulaire pour la humanine, régulation métabolique pour le MOTS-c.
MOTS-c et AICAR : le lien le plus direct
L’AICAR n’est pas seulement un « concurrent » du MOTS-c : c’est l’un de ses relais. Dans l’article fondateur, les cellules qui surexpriment le MOTS-c présentaient une accumulation d’AICAR de plus de 20 fois, conséquence du blocage du cycle des folates, et cette accumulation précédait l’activation de l’AMPK [1]. Les deux substances figurent d’ailleurs ensemble dans la section S4.4.1 de la liste antidopage 2026 [8]. Le détail de cette cascade est expliqué sur la page découverte et mécanisme.
MOTS-c et metformine : des voies qui se croisent
Les auteurs de l’article de 2015 ont eux-mêmes fait le parallèle : comme la metformine, le MOTS-c active l’AMPK alors que le taux d’AMP cellulaire baisse, et il agit sur le cycle des folates, une voie déjà associée à la metformine dans des travaux chez le ver C. elegans [1][9]. Ce rapprochement porte sur des mécanismes, pas sur des effets cliniques comparés : aucune étude publiée n’a comparé les deux chez l’humain. Signe de cette proximité, l’essai de phase 2a sur le MOTS-c exclut les personnes ayant pris de la metformine ou d’autres hypoglycémiants dans les trois mois précédents [3].
MOTS-c et NAD+ : un pont par les sirtuines
Le NAD+ est un coenzyme dont le niveau diminue avec l’âge ; restaurer ce niveau chez des animaux âgés ou malades peut améliorer leur santé et leur longévité, ce qui explique l’intérêt pour ses précurseurs [10]. Le lien avec le MOTS-c existe : dans les cellules étudiées en 2015, le MOTS-c augmentait le NAD+, et la sirtuine SIRT1, une enzyme dépendante du NAD+, était en partie nécessaire à ses effets [1]. Mais l’un est un coenzyme universel, l’autre un peptide signal : ce ne sont pas des molécules interchangeables.
Pour situer le MOTS-c parmi les réactifs disponibles
Les fournisseurs de peptides de recherche proposent des références très différentes, dont les usages expérimentaux n’ont rien à voir entre eux. Le catalogue de peptides de recherche de Peptides EU donne un aperçu de cette diversité.
Références
- Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015. PubMed 25738459 · texte intégral PMC4350682
- Kim KH, et al. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metab. 2018. PubMed 29983246
- ClinicalTrials.gov. NCT07505745 : étude de phase 2a randomisée, MOTS-c contre placebo, chez des adultes prédiabétiques en surpoids ou obèses. clinicaltrials.gov
- Szeto HH. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. Br J Pharmacol. 2014. PubMed 24117165
- Shirley M. Elamipretide: first approval. Drugs. 2026. PubMed 41335372
- Lee C, Kim KH, Cohen P. MOTS-c: a novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. 2016. PubMed 27216708
- Hashimoto Y, et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Abeta. Proc Natl Acad Sci USA. 2001. PubMed 11371646
- Agence mondiale antidopage. Liste des interdictions 2026, section S4.4.1. wada-ama.org (PDF)
- Cabreiro F, et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell. 2013. PubMed 23540700
- Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence. Cell Metab. 2018. PubMed 29514064
- PubChem. Elamipretide, CID 11764719 (formule, masse). pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
- ClinicalTrials.gov. NCT03998514 : étude de phase 1a/1b du CB4211 chez des volontaires sains et des sujets atteints de stéatose hépatique non alcoolique. clinicaltrials.gov