Un génome minuscule, plus riche que prévu
L’ADN mitochondrial est circulaire et très compact. Il est décrit comme codant 37 gènes : 22 ARN de transfert, 2 ARN ribosomiques et 13 ARN messagers [1]. La découverte de l’humanine, au début des années 2000, a suggéré que ce génome contenait aussi de courts cadres de lecture (sORF) capables de produire des peptides actifs. L’humanine avait été identifiée par un criblage fonctionnel, comme un facteur protégeant des neurones en culture contre la mort cellulaire induite par des gènes de la maladie d’Alzheimer familiale et par le peptide β-amyloïde [2].
2015 : un peptide caché dans l’ARNr 12S
En cherchant d’autres sORF dans l’ADN mitochondrial, l’équipe de Lee et al. a repéré dans le gène de l’ARN ribosomique 12S une séquence codant un peptide de 16 acides aminés, baptisé MOTS-c [3]. Ses travaux, publiés dans Cell Metabolism, ont montré que :
- l’organe cible principal semble être le muscle squelettique ;
- les taux de MOTS-c dans le muscle et dans le sang diminuent chez la souris au moment où la résistance à l’insuline liée à l’âge s’installe ;
- le traitement de souris par MOTS-c a prévenu l’obésité et la résistance à l’insuline induites par un régime riche en graisses [3].
Le mécanisme décrit : folates, AICAR et AMPK
- Cycle des folates. Dans des cellules qui surexpriment le MOTS-c, la forme la plus abondante de folate activé, le 5-méthyl-tétrahydrofolate (5Me-THF), diminue [3].
- Purines. Cette baisse s’accompagne d’un blocage de la synthèse de novo des purines, et un intermédiaire de cette voie, l’AICAR, s’accumule à des niveaux plus de 20 fois supérieurs à ceux des cellules témoins [3].
- AMPK. L’AICAR est un activateur connu de l’AMPK. Le MOTS-c entraîne la phosphorylation de l’AMPK, et ce de façon dépendante du temps et de la dose [3].
- Effets métaboliques. L’activation de l’AMPK favorise l’oxydation des acides gras et l’utilisation du glucose par le muscle [3].
L’AMPK n’explique pas tout
Dans la même étude, bloquer l’AMPK n’a réduit qu’en partie l’effet du MOTS-c sur la glycolyse : baisse de 16 % et 30 % selon les sous-unités inactivées, et de 40 % avec un inhibiteur pharmacologique. Les auteurs concluent que l’AMPK joue un rôle partiel. L’enzyme SIRT1, qui dépend du NAD+, s’est révélée elle aussi en partie nécessaire [3].
Un peptide mitochondrial qui agit sur le noyau
En 2018, Kim et al. ont montré qu’en situation de stress métabolique, comme une privation de glucose, le MOTS-c migre vers le noyau, d’une manière qui dépend de l’AMPK [4]. Une fois dans le noyau, il régule un large ensemble de gènes, dont ceux qui portent des éléments de réponse antioxydante (ARE), et il interagit avec des facteurs de transcription du stress comme NRF2 [4]. Les auteurs y voient la preuve que la mitochondrie et le noyau se régulent mutuellement grâce à des facteurs codés dans chacun de leurs génomes.
Les cibles plus récentes : CK2 et myostatine
En 2024, une étude a identifié la kinase CK2 comme une cible directe du MOTS-c : le peptide s’y lie et l’active dans des systèmes acellulaires. Chez la souris, le MOTS-c a prévenu l’atrophie musculaire et augmenté la captation du glucose par le muscle, des effets atténués quand l’activité de CK2 était bloquée [5]. Fait notable, l’effet dépend du tissu : le MOTS-c administré stimule CK2 dans le muscle mais la freine dans le tissu adipeux [5].
Une étude antérieure du même groupe a relié le MOTS-c à la myostatine, un frein naturel de la masse musculaire. Chez l’humain, les taux plasmatiques de MOTS-c étaient inversement corrélés à ceux de myostatine ; chez la souris obèse, l’administration de MOTS-c a réduit la myostatine plasmatique, via une cascade CK2–PTEN–mTORC2–AKT–FOXO1 [6].
Un peptide qui répond à l’effort
Chez dix jeunes hommes sédentaires en bonne santé, une séance de vélo à haute intensité a multiplié par 11,9 l’expression du MOTS-c dans le muscle après l’effort. Dans le sang, le MOTS-c a augmenté de 1,6 fois pendant l’exercice et de 1,5 fois après, puis il est revenu à son niveau de base après 4 heures de repos [7]. Chez le rongeur, 4 à 8 semaines de course volontaire ont augmenté la protéine MOTS-c d’environ 1,5 à 5 fois dans plusieurs muscles [8].
La variante K14Q : quand une seule lettre change
Une variation de l’ADN mitochondrial propre aux populations d’Asie, m.1382A>C, remplace la lysine en position 14 du MOTS-c par une glutamine (K14Q) [9]. Dans une méta-analyse de trois cohortes totalisant 27 527 personnes, les hommes porteurs de cette variante présentaient une prévalence plus élevée de diabète de type 2, contrairement aux femmes. Chez la souris mâle sous régime gras, le MOTS-c normal a réduit le poids et amélioré la tolérance au glucose, mais pas la forme K14Q [9]. Cette variante se lie aussi moins bien à CK2 et ne l’active pas [5].
Une hypothèse plus ancienne, formulée en 2015, suggérait que cette même variante pourrait faire partie des facteurs biologiques de la longévité élevée au Japon. Les auteurs soulignaient eux-mêmes que des recherches supplémentaires étaient nécessaires [10].
Synthèse des mécanismes
| Niveau | Ce qui a été montré | Modèle | Source |
|---|---|---|---|
| Métabolisme cellulaire | Inhibition du cycle des folates, accumulation d’AICAR, activation de l’AMPK | Cellules en culture | [3] |
| Organisme | Prévention de l’obésité et de la résistance à l’insuline induites par un régime gras | Souris | [3] |
| Noyau | Translocation nucléaire dépendante de l’AMPK, régulation de gènes de réponse antioxydante | Cellules en culture | [4] |
| Muscle | Liaison directe à CK2 et activation, prévention de l’atrophie | Systèmes acellulaires, souris | [5] |
| Myostatine | Corrélation inverse chez l’humain, baisse chez la souris obèse traitée | Humain (mesures), souris | [6] |
| Exercice | Hausse du MOTS-c endogène dans le muscle et le sang | Humain, rongeur | [7][8] |
Pour les protocoles et les doses utilisés dans ces études, consultez la page études et doses publiées. Les termes techniques sont expliqués dans le glossaire.
Références
- Lee C, Kim KH, Cohen P. MOTS-c: a novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. 2016. PubMed 27216708
- Hashimoto Y, et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Abeta. Proc Natl Acad Sci USA. 2001. PubMed 11371646
- Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015. PubMed 25738459 · texte intégral PMC4350682
- Kim KH, et al. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metab. 2018. PubMed 29983246
- Kumagai H, et al. MOTS-c modulates skeletal muscle function by directly binding and activating CK2. iScience. 2024. PubMed 39559755
- Kumagai H, et al. MOTS-c reduces myostatin and muscle atrophy signaling. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021. PubMed 33554779
- Reynolds JC, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021. PubMed 33473109 · texte intégral PMC7817689
- Hyatt JK, et al. MOTS-c increases in skeletal muscle following long-term physical activity and improves acute exercise performance after a single dose. Physiol Rep. 2022. PubMed 35808870
- Zempo H, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021. PubMed 33468709
- Fuku N, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015. PubMed 26289118