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« IP » signifie injection intrapéritonéale, la voie utilisée dans la plupart des études chez la souris. « 2 fois/jour » indique que la dose quotidienne a été répartie en deux injections. Les résultats sont ceux rapportés par les auteurs, dans le modèle étudié.
L’article fondateur : Lee et al., 2015
La première série d’expériences in vivo a utilisé deux niveaux de dose, toujours par injection intrapéritonéale quotidienne [1].
| Modèle | Schéma | Résultat rapporté |
|---|---|---|
| Souris C57BL/6 mâles | 5 mg/kg/jour, IP, 7 jours | Meilleure élimination du glucose au test de tolérance, signe d’une sensibilité à l’insuline améliorée |
| Souris de 3 et 12 mois | 5 mg/kg/jour, IP, 7 jours | Chez les souris de 12 mois, sensibilité du muscle à l’insuline ramenée au niveau des jeunes |
| Souris CD-1, régime normal | 5 mg/kg/jour en 2 injections, 4 jours | Légères baisses du poids, de la prise alimentaire et de la glycémie |
| Souris CD-1, régime riche en graisses | 0,5 mg/kg/jour, IP, 8 semaines | Prévention de l’obésité et de l’hyperinsulinémie, moins de graisse dans le foie ; aucun effet sur le poids sous régime normal |
Capacité physique et vieillissement : Reynolds et al., 2021
Cette étude a testé le MOTS-c à 5 et 15 mg/kg/jour sur la performance à l’effort chez des souris de différents âges [2].
| Modèle | Schéma | Résultat rapporté |
|---|---|---|
| Jeunes souris CD-1 sous régime gras | 5 ou 15 mg/kg/jour, IP | Capacité de course supérieure à la dose haute après 10 jours de traitement, pas après 7 jours |
| Jeunes souris C57BL/6J, régime gras ou normal | 15 mg/kg/jour, 2 semaines | Meilleure performance sur tapis roulant quel que soit le régime |
| Souris de 12 et 22 mois | 15 mg/kg/jour, IP, 2 semaines | Les souris âgées ont couru 2 fois plus longtemps et 2,16 fois plus loin |
| Souris traitées à partir de 23,5 mois | 15 mg/kg, 3 fois par semaine | Meilleure force de préhension, foulée plus longue, meilleur test de marche ; tendance non significative sur la durée de vie (médiane +6,4 %, maximale +7,0 %) |
Autres études chez le rongeur
| Étude | Modèle | Schéma | Résultat rapporté |
|---|---|---|---|
| Hyatt et al., 2022 [3] | Souris femelles adultes non entraînées | Dose unique de 15 mg/kg, IP, 10 minutes avant l’effort | Temps de course +12 %, distance +15 % |
| Kim SJ et al., 2019 [4] | Souris rendues obèses par l’alimentation | 5 mg/kg, 2 fois/jour, 3 jours | Baisse de voies plasmatiques liées aux sphingolipides, aux monoacylglycérols et aux dicarboxylates ; meilleure sensibilité à l’insuline |
| Lu et al., 2019 [5] | Souris exposées au froid (4 °C) | 5 mg/kg/jour, IP, une semaine avant puis pendant l’exposition | Meilleure tolérance au froid, gènes thermogéniques de la graisse brune augmentés |
| Kong et al., 2021 [6] | Souris NOD (diabète auto-immun) | 5 mg/kg/jour, IP, de 7 semaines jusqu’à 18 ou 30 semaines d’âge | Apparition du diabète retardée, moins de cellules immunitaires dans les îlots |
| Zempo et al., 2021 [7] | Souris CD-1 mâles sous régime gras | 5 mg/kg, 2 fois/jour, IP, 21 jours | Poids réduit et tolérance au glucose améliorée avec le MOTS-c normal, pas avec la forme K14Q |
| Kumagai et al., 2024 [8] | Souris immobilisées 8 jours | 15 mg/kg/jour en 2 injections, IP, 8 jours | Protection contre l’atrophie musculaire liée à l’immobilisation |
Ces études ont toutes utilisé une injection, le plus souvent intrapéritonéale, voie courante chez le rongeur mais sans équivalent direct en pratique humaine. Les modèles, les sexes, les régimes et les durées varient beaucoup d’une étude à l’autre, ce qui interdit de les additionner pour en tirer une « dose type ».
Chez l’humain : un peptide surtout mesuré, pas administré
Les publications humaines disponibles décrivent le MOTS-c produit naturellement par l’organisme. Elles apportent des corrélations, pas des preuves d’effet d’un MOTS-c administré.
| Étude | Population | Observation |
|---|---|---|
| Reynolds et al., 2021 [2] | 10 jeunes hommes sédentaires | Après une séance de vélo intense : MOTS-c musculaire ×11,9 ; MOTS-c sanguin ×1,6 pendant et ×1,5 après l’effort, retour à la normale en 4 h |
| D’Souza et al., 2020 [9] | Hommes en bonne santé de 18 à 81 ans | MOTS-c sanguin plus bas avec l’âge, mais MOTS-c musculaire environ 1,5 fois plus élevé chez les 45-55 ans et les 70-81 ans que chez les 18-30 ans |
| Du et al., 2018 [10] | 40 enfants et adolescents obèses, 57 témoins | MOTS-c plus bas chez les garçons obèses, lié à des marqueurs de résistance à l’insuline ; pas de différence chez les filles |
| Cataldo et al., 2018 [11] | 10 adultes minces, 10 adultes obèses | MOTS-c plasmatique similaire dans les deux groupes ; corrélation avec la sensibilité à l’insuline chez les seuls sujets minces |
| Dieli-Conwright et al., 2021 [12] | 49 survivantes d’un cancer du sein | 16 semaines d’exercice aérobie et de musculation : MOTS-c en hausse chez les femmes blanches non hispaniques, pas chez les femmes hispaniques |
Des valeurs difficiles à comparer
Les concentrations publiées varient énormément selon la méthode : environ 470 à 560 ng/mL dans une étude pédiatrique [10], environ 0,5 ng/mL dans une autre étude chez l’adulte [11]. Une équipe de contrôle antidopage a développé une méthode par spectrométrie de masse et n’a pas pu confirmer les niveaux de 45,9 à 218,5 ng/mL mesurés par un kit ELISA commercial chez 20 volontaires [13]. Les chiffres absolus de MOTS-c sanguin doivent donc être lus avec prudence.
Les essais cliniques enregistrés
| Registre | Produit | Phase et population | Statut |
|---|---|---|---|
| NCT03998514 [14] | CB4211, un analogue du MOTS-c | Phase 1a/1b : volontaires sains non obèses et sujets atteints de stéatose hépatique non alcoolique ; doses croissantes par voie sous-cutanée | Terminé (avril 2021) ; aucun résultat publié sur le registre |
| NCT07505745 [15] | MOTS-c | Phase 2a randomisée contre placebo : 120 adultes prédiabétiques en surpoids ou obèses prévus ; dose fixe quotidienne, sous-cutanée, 12 semaines | En recrutement depuis février 2026 ; dose non précisée sur le registre |
Le premier critère de l’essai de phase 2a est l’évolution de la sensibilité à l’insuline mesurée par l’indice de Matsuda, avec en parallèle le suivi des événements indésirables jusqu’à la 16e semaine [15]. Ses résultats seront les premières données contrôlées sur un MOTS-c administré à l’humain. Pour la tolérance, voir la page sécurité et effets indésirables.
Questions sur les doses
Peut-on convertir une dose de souris en dose humaine ?
Ce dossier ne le fait pas. Une dose exprimée en mg/kg chez la souris ne se transpose pas directement à l’humain, et aucune dose humaine de MOTS-c n’a été établie par un essai publié. Le registre de l’essai de phase 2a indique une dose fixe quotidienne par voie sous-cutanée, sans en préciser la valeur [15].
Quelle est la dose la plus utilisée chez la souris ?
Deux niveaux reviennent souvent : 5 mg/kg/jour, utilisé par exemple dans l’article fondateur et dans plusieurs études ultérieures [1][6][5], et 15 mg/kg/jour dans les études sur la capacité physique [2]. L’article de 2015 a aussi employé 0,5 mg/kg/jour pendant 8 semaines chez des souris sous régime gras [1].
Le MOTS-c a-t-il prolongé la vie des souris ?
Pas de façon démontrée. Dans l’étude de Reynolds et al., un traitement commencé tard dans la vie a amélioré plusieurs mesures physiques, mais la durée de vie médiane (+6,4 %) et maximale (+7,0 %) n’a montré qu’une tendance, non significative [2].
Références
- Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015. PubMed 25738459 · texte intégral PMC4350682
- Reynolds JC, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021. PubMed 33473109 · texte intégral PMC7817689
- Hyatt JK, et al. MOTS-c increases in skeletal muscle following long-term physical activity and improves acute exercise performance after a single dose. Physiol Rep. 2022. PubMed 35808870
- Kim SJ, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity. Physiol Rep. 2019. PubMed 31293078
- Lu H, et al. Mitochondrial-derived peptide MOTS-c increases adipose thermogenic activation to promote cold adaptation. Int J Mol Sci. 2019. PubMed 31109005
- Kong BS, et al. Mitochondrial-encoded MOTS-c prevents pancreatic islet destruction in autoimmune diabetes. Cell Rep. 2021. PubMed 34320351
- Zempo H, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021. PubMed 33468709
- Kumagai H, et al. MOTS-c modulates skeletal muscle function by directly binding and activating CK2. iScience. 2024. PubMed 39559755
- D’Souza RF, et al. Increased expression of the mitochondrial derived peptide, MOTS-c, in skeletal muscle of healthy aging men is associated with myofiber composition. Aging (Albany NY). 2020. PubMed 32182209
- Du C, et al. Circulating MOTS-c levels are decreased in obese male children and adolescents and associated with insulin resistance. Pediatr Diabetes. 2018. PubMed 29691953
- Cataldo LR, et al. Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals. J Investig Med. 2018. PubMed 29593067
- Dieli-Conwright CM, et al. Effect of aerobic and resistance exercise on the mitochondrial peptide MOTS-c in Hispanic and Non-Hispanic White breast cancer survivors. Sci Rep. 2021. PubMed 34413391
- Knoop A, et al. Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Commun Mass Spectrom. 2019. PubMed 30394592
- ClinicalTrials.gov. NCT03998514 : étude de phase 1a/1b du CB4211 chez des volontaires sains et des sujets atteints de stéatose hépatique non alcoolique. clinicaltrials.gov
- ClinicalTrials.gov. NCT07505745 : étude de phase 2a randomisée, MOTS-c contre placebo, chez des adultes prédiabétiques en surpoids ou obèses. clinicaltrials.gov